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聚焦微波促進下碳酸二甲酯作甲基化試劑合成甲基取代的2-巰基吡啶并[2,3-d]嘧啶酮

    聚焦微波促進下碳酸二甲酯作甲基化試劑合成甲基取代的2-巰基吡啶并[2,3-d]嘧啶酮
    王喜存,姚 軻,梁軍靈,張 彰,權正軍
    (西北師范大學 化學化工學院,甘肅省高分子材料重點實驗室,甘肅 蘭州 730070)
    摘 要:在聚焦微波輻射下,氧化鎂和四丁基溴化銨存在時,以二甲基亞砜為共催化劑,碳酸二甲酯作甲基化試劑,實現了2-巰基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的甲基化反應,并且可選擇性地得到單甲基化和雙甲基化的二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物.結果表明,該甲基化方法具有產率高、時間短等優點.使用無毒的碳酸二甲酯代替碘甲烷或硫酸二甲酯作為甲基化試劑,避免了強堿和有毒試劑的使用,符合綠色化學的要求.
    關鍵詞:2-巰基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮;碳酸二甲酯;聚焦微波輻射;甲基化
    中圖分類號:O 626.4    文獻標識碼:A    文章編號:1001-988Ⅹ(2012)05-0061-06
  
    碳酸二酯尤其是碳酸二甲酯(DMC)被認為是鹵代甲烷或硫酸二甲酯的環境友好的替代試劑,在近年來得到了廣泛的關注和應用[1-5].舒婷等[6]綜述了碳酸二甲酯作甲基化試劑在碳、氧、氮和硫原子上進行甲基化反應的研究進展.本課題組曾報道了家用微波爐微波輻射下碳酸二甲酯為甲基化試劑對3,4-二氫嘧啶硫酮進行甲基化的反應研究[7],取得了理想的結果.吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮類稠環化合物是一類具有良好生理活性的多氮稠合雜環化合物,具有抗腫瘤[8]、抗菌[9]、鎮痛[10]、利尿[11]、CXCR3拮抗[12]等良好的生物活性.然而有關吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物反應的研究較少[11-13],并且所需原料的制備較為繁瑣,因此,尋找一種簡潔、高效合成該類化合物的方法顯得尤為重要.
    本研究小組以碳酸二甲酯為甲基化試劑,在聚焦微波輻射下,利用氧化鎂(MgO)作堿,四丁基溴化銨(TBAB)存在下,DMSO為共催化劑,實現了2-巰基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮1的甲基化反應,選擇性的合成了2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮2和3-甲基-2-甲硫 基-5,7-二 芳 基 吡 啶 并 [2,3-d]嘧 啶-4(3H)-酮3,合成過程見圖1.
     
    1 實驗部分
    1.1 儀器與試劑
    微波儀器用美國CEM公司微波合成系統;紅外光譜用Digilab Merlin FT-IR 360光譜儀測定,KBr壓片;核磁共振譜用Mercury plus-400核磁共振儀測定,DMSO為溶劑,Me4Si為內標;高分辨質譜用Bruker Daltonics APEXII 47eFT-ICR質譜儀測定.實驗中所用的試劑和溶劑均為市售分析純,未經進一步處理.2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶參照文獻[14]制備.
    1.2 實驗步驟
    1.2.1 2-巰基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1)的制備 將1mmol 2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶、2mmol CS2、3mmol KOH、2mL DMF加入到10mL的帶磁攪拌子的密封管中,設定微波輻射功率為10 W,溫度迅速從室溫上升到155℃,持續輻射15min.TLC檢測,反應結束后,將反應液冷卻至室溫,加入5mL水,析出大量固體,抽濾,用乙醇-DMF重結晶得化合物1.
    1.2.2 聚焦微波輻射合成2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 (2)  將 1 mmol 1、1mmol DMC、1 mmol MgO、1 mmol TBAB和0.1mL DMSO加入到10mL的帶磁攪拌子的密封管中.設定微波輻射功率為10 W,溫度迅速從室溫上升到180 ℃,持續輻射12min.TLC檢測反應結束后,將反應液冷卻至室溫,加入乙醇和水,析出大量固體,抽濾,用乙醇-DMF重結晶得化合物2.
    1.2.3 聚焦微波輻射合成3-甲基-2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3) 將1mmol1、10mmol DMC、1mmol MgO、1mmol TBAB和0.1mL DMSO加入到10mL的帶磁攪拌子的密封管中.設定微波輻射功率為10 W,溫度迅速從室溫上升到180 ℃,持續輻射12min.TLC檢測反應結束后,將反應液冷卻至室溫,加入乙醇和水,析出大量固體,抽濾,用乙醇-DMF重結晶得化合物3.
    2 結果與討論
    2.1 反應條件的探索
    探索了DMC的用量對甲基化產物1的影響,當反應物1和DMC的摩爾比為1∶1時,產物為單甲基化的2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮2;反應物1和DMC的摩爾比為1∶10時,產物為雙甲基化的3-甲基-2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮3.以化合物3a的合 成 為 例, 在1 mmol 1a、10 mmol DMC、1mmol MgO、1mmol TBAB、0.1mL DMSO的條件下,考察不同反應時間和反應溫度對3a產率的影響,結果見表1.由表1可見,隨著反應溫度的增大,反應產率逐漸提高,在180℃時反應8min,所得產物3a的產率最高,可達75%;但當溫度升高至190 ℃時,3a的產率反而下降.同樣,隨著聚焦輻射時間的加長,產率逐漸提高,當在180℃輻射反應12min時,3a的產率最高(80%),再繼續延長輻射時間,反應產率沒有明顯的變化.
    在此最佳反應條件下,合成了13個2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2a~2m)和13個3-甲基-2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3a~3m)(表2).由表2結果可以看出,芳環上無論帶有供電子基團還是吸電子基團,無溶劑下應用聚焦微波反應可以較高產率的合成出相應的單甲基化產物和雙甲基化產物.使用無毒的DMC取代了碘甲烷或硫酸二甲酯為甲基化試劑,同時,以DMC為反應溶劑,避免了有毒試劑溶劑的使用;聚焦微波技術大大縮短了反應時間.
    
    
      
    比較了聚焦微波輻射和傳統加熱對反應產率和反應時間的影響,結果見表3.從表3可以看出,在聚焦微波輻射條件下合成化合物2和3比傳統加熱快30倍左右,產率也明顯提高.
    2.2 波譜分析
    所合成的化合物經IR、1 HNMR、13 CNMR和HRMS分析確證.在2a~2m的1 HNMR譜中,巰甲基碳上質子信號在δ3.59~3.69處呈現單峰,氮氫上質子信號在δ12.89~14.49處呈現寬峰;在3a~3m的1 HNMR譜中,巰甲基和氮甲基碳上質子信號分別在δ2.63~2.82和δ3.34~3.82處呈現單峰;在2a~2m的IR譜中,3 000~3 200cm-1范圍內的吸收峰為—N—H的伸縮振動;在3a~3m的IR譜中,2 850~2 960cm-1范圍內的吸收峰為—CH3的伸縮振動.對2a~2m和3a~3m的HRMS研究發現,可以確定目標化合物分子量.
    2.3 化合物的表征數據
    2a產率82%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.20(br,1H),8.24(d,J=6.4Hz,2H),7.65~7.43(m,9H),3.66(s,3H);IR(KBr)ν:3107,3051,2926,2892,1682,1597,1555,1496,1406,1177,766cm-1;HRMS(ESI)C20H16N3OS[M+H]+:346.0903(計算值),346.0900(實測值).
    2b產率85%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.14(br,1H),8.24(m,2H),7.66~7.49(m,8H),3.68(s,3H);IR(KBr)ν:3125,3047,2945,2899,2539,1676,1597,1555,1494,1176,772cm-1cm-1;HRMS(ESI)C20H15ClN3OS[M + H]+:380.0560(計算值),380.0564(實測值).
    2c產率90%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.09(br,1H),8.23(m,2H),7.61~7.23(m,8H),3.59(s,3H),2.38(s,3H);IR(KBr)ν:3122,3055,2910,1701,1601,1555,1170,776cm-1;HRMS(ESI)C21H18N3OS[M+H]+:360.1160(計算值),360.1166(實測值).
    2d產率80%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.49(br,1H),8.29(m,2H),7.80~6.91(m,8H),3.81(s,3H),3.68(s,3H);IR(KBr)ν:3120,3050,2900,2538,1676,1600,1492,1495,1176,778cm-1;HRMS(ESI)C21H18N3O2S[M+H]+:376.1047(計算值),376.1052(實測值).
    2e產率72%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.89(br,1H),8.09(m,2H),7.51~7.40(m,8H),3.65(s,3H);IR(KBr)ν:3291,3067,2917,1701,1668,1603,1557,1508,1410,1173,774cm-1;HRMS(ESI)C20H15FN3OS[M+H]+:364.0847(計算值),364.0846(實測值).
    2f產率85%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.16(br,1H),8.24(m,2H),7.70~6.81(m,8H),3.82(s,3H),3.61(s,3H);IR(KBr)ν:3163,3061,2930,2860,1669,1588,1548,1496,1364,1173,753cm-1;HRMS(ESI)C21H18N3O2S[M+ H]+:376.1047(計 算 值),376.1052(實 測值).
    2g產率78%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.27(br,1H),8.25(m,2H),7.68~7.42(m,8H),3.64(s,3H);IR(KBr)ν:3128,3063,2903,2541,1677,1595,1553,1492,1406,1176,772cm-1;HRMS(ESI)C20H15BrN3OS[M+H]+:424.3172(計算值),424.3176(實測值).
    2h產率84%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(br,1H),8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.95~7.44(m,8H),3.60(s,3H);IR(KBr)ν:3192,3058,2911,2868,2541,1705,1647,1595,1566,1402,1185,765cm-1;HRMS(ESI)C20H15BrN3OS[M+ H]+:424.3172(計 算 值),424.3176(實 測值).
    2i產率95%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.18(br,1H),8.24(m,2H),7.65~7.33(m,7H),3.59(s,3H),2.40(s,3H);IR(KBr)ν:3156,3042,2911,2482,1590,1553,1510,1493,1152,812,712cm-1;HRMS(ESI)C21H17BrN3OS[M+ H]+:438.0290(計 算 值),438.0291(實 測值).
    2j產率90%;1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:13.13(br,1H),8.23(d,J=7.0Hz,2H),7.81~7.47(m,7H),3.69(s,3H);IR(KBr)ν:3125,3047,2954,2899,2539,1631,1597,1574,1491,1012,824,667cm-1;HRMS(ESI)C20H14BrClN3OS[M+ H]+:457.9716(計 算 值),457.9718(實 測值).
    2k產率80%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.02(br,1H),8.16(d,J=7.0Hz,2H),7.73~7.43(m,7H),3.66(s,3H);IR(KBr)ν:3139,3067,2928,1701,1668,1634,1557,1509,1452,1173,774cm-1;HRMS(ESI)C20H14BrFN3OS[M+H]+:441.9903(計 算 值),441.9905(實 測值).
    2l產率93%;1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:13.21(br,1H),8.24(d,J=7.0Hz,2H),7.82~7.43(m,7H),3.67(s,3H);IR(KBr)ν:3128,3060,2903,2545,1678,1595,1553,1492,1406,1176,778cm-1;HRMS(ESI)C20H14Br2N3OS[M+H]+:501.9147(計 算 值),501.9154(實 測值).
    2m產 率87%;1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:13.82(br,1H),8.26(d,J=7.0 Hz,2H),7.88~7.18(m,7H),3.79(s,3H),3.66(s,3H);IR(KBr)ν:3165,3055,2948,2838,1701,1591,1555,1512,1169,829cm-1;HRMS(ESI)C21H17BrN3O2S[M+ H]+:454.0190(計 算 值),454.0194(實 測值).
    3a產率80%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(d,J=6.4Hz,2H),7.65~7.43(m,9H),3.44(s,3H),2.73(s,3H);IR(KBr)ν:3057,2922,1680,1559,1536,1496,1406,1177,766cm-1;HRMS(ESI)C21H18N3OS[M+H]+:360.1165(計算值),360.1159(實測值).
    3b產率88%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(m,2H),7.66~7.49(m,8H),3.42(s,3H),2.71(s,3H);IR(KBr)ν:3047,2926,2849,2539,1676,1597,1555,1494,1176,772 cm-1;HRMS(ESI)C21H17ClN3OS[M+H]+:394.0798(計算值),394.0794(實測值).
    3c產率95%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(m,2H),7.61~7.23(m,8H),3.45(s,3H),2.75(s,3H),2.38(s,3H);IR(KBr)ν:3055,2910,1701,1601,1555,1170,776 cm-1;HRMS(ESI)C22H20N3OS[M+H]+:374.1292(計算值),374.1291(實測值).
    3d產率80%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29(m,2H),7.80~6.91(m,8H),3.81(s,3H),3.46(s,3H),2.78(s,3H);IR(KBr)ν:3050,2900,2538,1676,1600,1492,1495,1176,778cm-1;HRMS(ESI)C22H20N3O2S[M + H]+:390.1264(計算值),390.1269(實測值).
    3e產率74%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.09(m,2H),7.51~7.40(m,8H),3.34(s,3H),2.63(s,3H);IR(KBr)ν:3067,2917,1701,1668,1603,1557,1508,1410,1173,774 cm-1;HRMS(ESI)C21H17FN3OS[M+H]+:378.1022(計算值),378.1017(實測值).
    3f產率80%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(m,2H),7.70~6.81(m,8H),3.82(s,3H),3.42(s,3H),2.71(s,3H);IR(KBr)ν:3061,2930,2860,1669,1588,1548,1496,1364,1173,753cm-1;HRMS(ESI)C22H20N3O2S[M+H]+:390.1264(計算值),390.1269(實測值).
    3g產率83%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(m,2H),7.68~7.42(m,8H),3.44(s,3H),2.73(s,3H);IR(KBr)ν:3063,2903,2541,1677,1595,1553,1492,1406,1176,772 cm-1;HRMS(ESI)C21H17BrN3OS[M+H]+:438.0245(計算值),438.0248(實測值).
    3h產率78%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.95~7.44(m,8H),3.43(s,3H),2.72(s,3H);IR(KBr)ν:3058,2926,2868,2541,1705,1647,1595,1566,1402,1185,765cm-1;HRMS(ESI)C21H17BrN3OS[M+H]+:438.0245(計算值),438.0248(實測值).
    3i產率83%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(m,2H),7.65~7.33(m,7H),3.49(s,3H),2.82(s,3H),2.40(s,3H);IR(KBr)ν:3042,2911,2482,1590,1553,1510,1493,1152,812,712cm-1;HRMS(ESI)C22H19BrN3OS[M+H]+:452.0438(計算值),452.0437(實測值).
    3j產率95%;1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.23(d,J=7.0Hz,2H),7.81~7.47(m,7H),3.53(s,3H),2.82(s,3H);IR(KBr)ν:3047,2926,2899,2539,1631,1597,1574,1491,1012,824,667cm-1;HRMS(ESI)C21H16BrClN3OS[M+H]+:471.9822(計算值),471.9817(實測值).
    3k產率90%;1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(d,J=7.0Hz,2H),7.73~7.43(m,7H),3.51(s,3H),2.80(s,3H);IR(KBr)ν:3067,2928,1701,1668,1634,1557,1509,1452,1173,774cm-1;HRMS(ESI)C21H16BrFN3OS[M+H]+:456.0165(計算值),456.0159(實測值).
    3l產率80%;1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.24(d,J=7.0Hz,2H),7.82~7.43(m,7H),3.48(s,3H),2.80(s,3H);IR(KBr)ν:3060,2903,2545,1678,1595,1553,1492,1406,1176,778cm-1;HRMS(ESI)C21H16Br2N3OS[M+H]+:515.9336(計算值),:515.9338(實測值).
    3m產率:92%;1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.26(d,J=7.0 Hz,2H),7.88~7.18(m,7H),3.79(s,3H),3.45(s,3H),2.70(s,3H);IR(KBr)ν:3055,2948,2838,1701,1591,1555,1512,1169,829cm-1;HRMS(ESI)C22H19BrN3O2S[M+H]+:468.0360(計算值),468.0364(實測值).
    3 結論
    在聚 焦 微 波 輻 射 條 件 下,MgO、TBAB和DMSO存在時,以DMC作甲基化試劑,實現了2-巰基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的甲基化反應,快速合成了2-甲硫基-5,7-二芳基吡西啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和3-甲基-2-甲硫基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮.該甲基化方法適應于一系列2-巰基-5,7-二芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的甲基化.使用無毒的DMC取代了鹵代甲烷或硫酸二甲酯為甲基化試劑,在反應中,DMC既作為反應物參與反應,同時也是反應的溶劑,不需其他有機溶劑,對環境友好;聚焦微波輻射具有反應快、操作簡便、產率高等特點.
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